就在今天，人們被這張1立方毫米的納米級人腦皮層圖震撼到了。谷歌的十年神經科學成果——人腦圖譜，也登上了Science。其中，科學家們發現了此前從未發現的細胞，和全新的連接模式。

　　人類大腦皮層，可以以納米級分辨率建模了!

　　谷歌研究的連接組學團隊，已經成立十年了。作為紀念，就在今天，團隊放出了這張1.4PB的人腦連接組圖。

　　就是在這張圖中，谷歌的科學家發現了此前從未發現的特征細胞。

　　圖中包含57k個細胞，和150M個突觸。

　　1立方毫米的大腦，以驚人的細節被繪制出來。這張圖帶給人的沖擊力，實在太震撼了。

　　這張3D圖，覆蓋了大約一立方毫米的體積，是整個大腦的百萬分之一，包含大約57，000個細胞和1.5億個突觸，是1.4PB的龐大數據

　　10年間，Google Research連接組學團隊一直致力于實現用高通量的方法研究大腦中的神經網絡架構，增進我們對大腦結構和功能的理解。

　　而這篇紀念文章可以說是近十年研究成果的集大成者。

　　目前文章已在Science發表，并得到了Nature的報道。

　　對人類大腦重建的研究，有何意義?

　　谷歌的科學家認為，如果繼續研究大腦的連接，或許有朝一日我們就會了解我們的記憶是如何形成的，甚至找到神經系統疾病、自閉癥、阿爾茨海默病的成因。

　　網友們紛紛表示:「這些圖像太令人震驚了，簡直就像在外太空觀察復雜的結構一樣。可能在永生之年，我們都無法理解自己大腦里的一切�！�

　　也有人有感而發:「人腦有1000億個神經元和3000萬億個突觸，而GPT-4只有2萬億的參數，所以，我們還有很大空間。」

　　六張大腦神經圖，效果驚人

　　接下來展示的這六張大腦圖譜，都在谷歌AI的幫助下繪制出來的。由此，我們終于揭開了大腦錯綜復雜的面紗。

　　透過六層大腦皮層可視化

　　首先，哈佛研究人員從捐贈的大腦樣本中，收集了數千張極薄的橫斷面圖像。

　　這小塊健康的腦組織，是在為一名癲癇患者進行手術時切除的，目的是讓醫生能夠到達需要手術的部位。

　　隨后，谷歌借助開發先進AI工具，對這塊腦組織，構建出了交互式的3D模型。

　　如下圖所示，這個3D模型凸顯了人腦的高度復雜性。

　　僅這一小片樣本(長約3毫米，占人腦容量百萬分之一)，就需要超100萬GB的數據，即1.4PB。

　　這是有史以來分辨率最高、數據量最大的關于人腦結構的數據集。

　　樣本來自大腦皮層(灰質)的一部分，稱為前顳葉(見圖)。大腦皮層有六層，根據神經元的大小和類型給神經元著色。在放大后的所有神經元視圖中，各層神經元清晰可見。大腦表面在圖像的頂部邊緣

　　密密麻麻的「地圖」

　　一立方毫米的組織樣本，包含大約5萬個細胞，和大約1.5億個突觸。

　　一些神經元對具有驚人的特性，它們之間的聯系非常緊密，多達50個突觸相互連接。

　　下圖展示了興奮性神經元的特寫圖，按大小著色，紅色最大，藍色最小。這些細胞的核心直徑約為15-30微米。

　　鏡像之舞

　　在重建的過程中，研究人員還發現了一個奇特的現象，細胞群往往是以「鏡像對稱」的方式出現。

　　就如開篇的這張圖一樣，這對細胞，像是在跳舞一樣。

　　這一層包含所謂的「三角形神經元」，這些神經元的一個基底樹突遠大于其他樹突。77%的三角神經元可以分為兩大類:一類的大基底樹突傾斜向樣本的一側，另一類以鏡像對稱的角度傾斜向另一側。

　　統計分析表明，具有相同傾斜類型的神經元更傾向于相鄰在一起。這種統計上的關聯性暗示著可能有某種未知的潛在功能在發揮作用。

　　在突觸中游泳

　　大腦中的神經元，緊密相連。

　　如下，這個神經元(白色)有5000多條來自其他神經元的軸突(藍色)，傳遞過來信號。

　　而且至少有同等數量的突觸，信號從軸突傳遞到接收神經元的地方。

　　圖中的突觸以綠色顯示。

　　一個奇怪的發現:軸突螺旋

　　這項研究的一個奇特的發現，就是一個「軸突螺旋」，也即下圖中藍色的部分。

　　軸突(藍色)是神經細胞的絲狀部分，負責將信號從細胞中傳遞出去。

　　這些環狀軸突堆在樣本中非常少見，在某些情況下，它們會位于另一個細胞(黃色)的表面上。

　　至于這種藍色的「軸突螺旋」起著什么功能，目前還是未知的。

　　認真的網絡

　　下圖中白色的部分，是單個神經元。

　　它會接收信號，確定神經元是否放電。

　　而這張圖顯示了所有可以告訴它發射的軸突(綠色)和所有可以告訴它不發射的軸突(藍色)。

　　想象一下，在整個大腦中有多少這樣的神經元，這可是海量的信息!

　　建立細胞層面的「大腦地圖」

　　盡管人體大多數重要器官的功能與其他動物并沒有太大差異，但人腦的特殊性讓我們有別于地球上的其他生物。

　　人腦由數十億個細胞相互連接形成的神經網絡組成，可能是現存計算最復雜的機器，它的能力超過很多耗電量驚人的人工計算系統，但它的功耗僅有12W左右，和一個白熾燈泡差不多。

　　目前，我們對人腦的了解止步于哪一個區域負責什么功能。想要進一步探究其工作方式，比如記憶如何形成、神經系統疾病的機制等，就需要深入到細胞層面。

　　這就是新興的「連接組學」領域的研究內容，旨在了解并精確重現大腦細胞之間的連接，建立一個大腦中的「神經元地圖」。

　　這篇研究的連接組學成像方法使用納米級分辨率，重建了大腦皮層中千萬億體素級別的片段，包括1600個神經元、32000個神經膠質細胞、8000個血管細胞、1.5億個突觸，但實際涉及的大腦組織只有一立方毫米，相當于半粒米大小。

　　要進行重建工作，首先需要采集真實樣本的圖像數據，也即上文提到的癲癇患者的腦組織樣本。

　　利用這份樣本，哈佛大學分子與細胞生物學系的Lichtman教授團隊制作了5000多份厚度約為30納米的切片，并使用一種名為「多波束掃描電子顯微鏡」的設備收集高分辨率圖像，僅圖像采集的工作就花費了326天時間。

　　研究所使用的腦組織樣本來自以為位于左前顳葉

　　在此基礎上，團隊將圖像數據進行對齊、縫合，重建了每個細胞的三維結構，包括軸突和樹突，識別細胞間的突觸連接并對細胞進行分類。

　　使用一小塊人腦組織，研究人員構建了一張幾乎包含了所有神經元及其連接的三維圖像。上圖為興奮性神經元，下圖為抑制性神經元。所用組織樣本約為3毫米寬，其中神經元細胞體直徑范圍為15-30微米

　　神經科學新發現

　　這些人腦重建的工作揭示了一些前所未見的結構，可能會改變我們對大腦工作方式的理解。

　　例如，研究發現了一種罕見但非常強大的突觸連接，其中有一對神經元之間可能存在超過50個單獨的突觸連接。

　　96.5%的軸突與目標細胞之間的連接僅包含一個突觸，但有0.092%的連接含有四個甚至更多的突觸。研究發現了這些連接的形態，結合統計分析結果，可以表明這些強大的連接并非偶然。

　　進一步研究這些連接可能會揭示它們在大腦中的承擔的功能，比如作為某種快速神經反應的機制或者編碼重要記憶的方式，

　　在極為罕見的情況下，單個軸突(藍色)與目標神經元(綠色)會形成多次突觸連接(黃色)，這些緊密連接的目的尚未可知

　　而鑒于腦組織樣本來自癲癇患者，雖然研究人員在光學顯微鏡下并沒有觀察到明顯的病理跡象，但不能排除這些特殊的結構與患者的疾病或者服用的藥物有關，也許對更多樣本進行分析才能厘清其中的原因。

　　以上這些發現也許只是冰山一角，研究團隊表示，這份數據集非常龐大且復雜，相信未來還有更多全新的大腦結構和特征有待發現。

　　AI賦能腦科學

　　由于AI的興起和各種軟件工具的發展，連接組學也隨之變得越來越強大。

　　在AI工具出現前，第一個連接組發表于1986年，僅包含秀麗隱桿線蟲的302個神經元，而且耗費了研究人員16年的時間，因為他們需要在所有線蟲橫截面的顯微鏡照片上對細胞進行進行手動著色。

　　十年前，谷歌連接組學團隊成立之時，它們的愿景之一就是使用AI的前沿成果處理生物學領域龐大的數據集，才能從302個神經元的線蟲，發展至百億數量級細胞的復雜生物組織。

　　連接組學自20世紀70年代以來的發展歷程

　　有了AI加持，研究人員就不需要對1.4PB的電鏡數據進行手動著色了，他們開發了一種名為「flood-filling」的RNN模型，可以自動分割電鏡圖片并重建神經細胞，而且有較高的準確率，不需要大量的人工校對工作。

　　這篇文章在2018年就發表于Nature Methods。

　　在此基礎上，團隊還開發了自動識別算法SegCLR，用于在腦神經網絡中識別并分類不同部分的細胞。

　　為了存儲并管理海量的多維數據集，Google團隊還推出了基于C++和Python的開源軟件庫TensorStore，得到了廣泛使用，項目在GitHub上獲得1.3k星。